近日,中山大学附属第八医院张慧东教授团队在环境和健康国际知名学术期刊Environment International上发表了题为“BaP/BPDE suppresses homologous recombination repair in human trophoblast cells to induce miscarriage: the roles of lnc-HZ08”的原创性实验研究成果。这项研究发现环境污染物BaP/BPDE通过上调lnc-HZ08而抑制滋养细胞中DNA双链断裂(DSB)的同源重组(HR)修复,进而引发流产。

越来越多的研究显示,苯并[a]芘(BaP)及其代谢产物苯并[a]芘-7,8-二氢二氧-9,10-环氧化物(BPDE)暴露会导致滋养细胞功能障碍而引发流产。DNA双链断裂(DSB)的同源重组(HR)修复在维持遗传稳定性和细胞正常功能中起着至关重要的作用。然而,BaP/BPDE是否可能抑制人滋养细胞中HR修复而引发流产,及其潜在的表观遗传调控机制完全不清楚。

本研究发现BaP/BPDE通过上调lnc-HZ08而抑制滋养层细胞中DSB的HR修复,进而引发流产。在机制上,lnc-HZ08通过三条途径抑制滋养层细胞中DSB的HR修复:①下调FOXA1的表达水平,从而抑制FOXA1介导的BRCA1和CtIP的mRNA转录;②通过lnc-HZ08的第一个片段与CtIP竞争性结合,从而削弱BRCA1和CtIP蛋白的相互作用;③抑制BRCA1介导的CtIP泛素化。在BaP暴露的小鼠流产模型中,补充Ctip可以有效地恢复(即增加)HR修复效率并减轻流产。

本研究不仅揭示了BaP/BPDE暴露、HR修复障碍与不明病因流产之间的相关性和因果关系,还揭示了lnc-HZ08调控的BRCA1/CtIP介导的HR修复的新机制,为BaP/BPDE引发的不明原因流产的发病机制和治疗提供了新的潜在治疗靶点。