特发性肺纤维化是一种进展迅速且致命的肺部疾病,发病机理尚不清楚,缺乏安全有效的治疗药物,是威胁人类健康的一大挑战。前不久,我国科学家在这一领域取得重要突破:揭示特发性肺纤维化发生的细胞和分子机制,并找到了有望治疗肺纤维化疾病的新靶点。该成果由北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院汤楠实验室牵头,与中日友好医院的代华平团队和普沐生物科技有限公司研发团队合作完成,相关论文近日在线发表于国际学术期刊《细胞—干细胞》。

临床研究显示,特发性肺纤维化进展过程中,病变是由肺组织边缘起始并向中心不断蔓延,进而引起肺功能发生进行性和不可逆的下降。2020年,汤楠实验室成功构建了一种可以高度模拟特发性肺纤维化发病特征的进展性肺纤维化小鼠模型,并在国际上首次证明:肺泡再生障碍导致损伤后激活的肺泡干细胞被卡在分化的中间状态,致使其暴露于持续升高的机械张力,这是诱发肺纤维化从肺叶边缘起始并不断向肺中心进行性发展的关键驱动因素。

多个国际团队的研究也表明:肺损伤诱导的中间态肺泡干细胞与肺纤维化密切相关。但是,中间态肺泡干细胞引发肺纤维化发生的细胞和分子机制,仍然是一个未解之谜。

为此,汤楠团队进行了深入的探索。他们首先发现,伴随处于中间态的肺泡干细胞从边缘向中心的分布比例不断升高,肺纤维化也从边缘向中心不断进展。“由于中间态的肺泡干细胞高表达多种促纤维化的基因,这类干细胞很可能通过分泌促纤维化的因子直接参与调控纤维化的发生。”汤楠说。

哪种因子调控特发性肺纤维化的发生?科研人员把目标锁定在中间态肺泡干细胞中特异性表达的双调蛋白——AREG上。

为证明AREG在肺纤维化中的作用,科研人员在进展性肺纤维化动物模型中,从肺泡干细胞中特异性敲除了AREG,这显著抑制了肺纤维化发生,并提高终点动物的生存率。同时,他们在健康小鼠的肺泡干细胞中持续性诱导AREG过表达,显著引起了肺组织纤维化发生。研究证明,AREG是驱动肺纤维化发生和进展的充分必要条件。