类风湿性关节炎(RA)是一种全身性自身免疫性疾病,影响全球约1%的人口。如果不及时治疗,大约75%的患者会在3年内出现关节畸形和残疾。越来越多的证据支持滑膜巨噬细胞(SMs)在RA2发病机制中的关键作用。

有研究者发现,组织内细胞的特异性消耗导致关节炎的加速发展,而循环单核细胞和滑膜MDMs的消耗显着降低了RA的严重程度。重新编程募集的滑膜MDMs的炎症表型有助于关节炎缓解。直接靶向巨噬细胞是有希望的,但仍然存在挑战。因此,RA的治疗迫切需要一种合理的治疗方法,能够减轻滑膜炎症,逆转骨质侵蚀。

近日,来自安徽医科大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表的文章,揭示靶向GRK2活性是抑制MDMs浸润的可行策略,为控制RA的关节炎症和血管生成提供了一种独特的方法。

类风湿性关节炎(RA)是一种病因复杂的自身免疫性疾病。单核细胞源性巨噬细胞(MDMs)浸润与RA严重程度相关。已经报道了g蛋白偶联受体激酶2 (GRK2)的缺失通过恢复g蛋白偶联受体信号将巨噬细胞重编程为抗炎表型。然而,随着越来越多的GRK2相互作用蛋白被发现,GRK2在RA中的相互作用机制尚未得到充分研究。

因此,在胶原诱导的关节炎小鼠模型中,研究者使用GRK2f/fLyz2-Cre+/-老鼠。在GRK2f/fLyz2-Cre+/-老鼠中证明了滑膜炎症和M1极化改善。RNA-seq和双荧光素酶报告基因检测的辅助实验发现过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)是一种新的grk2相互作用蛋白。

研究者进一步证实,促进巨噬细胞迁移诱导血管生成的fms相关酪氨酸激酶1 (Flt-1)被GRK2- PPARγ信号通路抑制。从机制上讲,CIA MDMs中过量的GRK2膜募集减少了PPARγ配体结合域的激活,增强了Flt-1的转录。此外,用GRK2活性抑制剂治疗小鼠可显著减少CIA病理、Flt-1t巨噬细胞诱导的滑膜炎症和血管生成。PPARγ抑制Flt-1的转录并导致血管生成。

总之,本研究数据表明靶向GRK2活性是抑制ccr2 + MDMs浸润的可行策略,为控制RA的关节炎症和血管生成提供了一种独特的方法。